Det er nesten ingen andre områder som inspirer ingeniørene fra Mercedes-Benz mer enn forskning på ny sikkerhetsteknologi. De passerte sin første milepæl allerde i 1950-årene når Béla Barényi oppfant sikkerhetskarosseriet. I dag er denne en av de mange elementene som er en del av det integrerte sikkerhetskonseptet til Mercedes-Benz, og enda nærmere vår visjon om ulykkesfri kjøring. 

De fleste uhell begynner lenge før selve sammenstøtet - med en uoppmerksomhet, dårlig sikt eller en uforutsett fare. Derfor er C-Klasse utstyrt med innovative sikkerhets- og assistansesystemer som bidrar til avslappet kjøring i hverdagen, og som kan bistå føreren eller få ham til å skjerpe sansene i kritiske situasjoner.

Da Mercedes-Benz presenterte PRE-SAFE® i 2002, var det én kjensgjerning som sto i forgrunnen, at det som regel går verdifulle, ubenyttede sekunder tapt før et uhell inntreffer. Denne tiden kan det tilleggsvalgte sikkerhetssystemet PRE-SAFE® fra Mercedes-Benz utnytte effektivt. I kritiske kjøresituasjoner kan PRE-SAFE® aktivere preventive og reversible sikkerhetssystemer som kan redusere faren for personskader for fører og passasjerer. PRE-SAFE® overvåker kontinuerlig sensordata fra systemer som ESP® og BAS og kan på denne måten blant annet reagere på sterk under- eller overstyring og nødbremsing.

Dersom systemet fanger opp en kritisk situasjon, kan de elektromotoriske beltestrammerne aktiveres, det elektrisk justerbare passasjerforsetet med memoryfunksjon (tilleggsutstyr) bringes i en mer kollisjonsgunstig stilling og sidevinduer samt elektrisk soltak (tilleggsutstyr) lukkes automatisk.

En rekke passasjerbeskyttelsessystemer kan redusere faren for personskader vesentlig. For eksempel de standardmonterte, sensorstyrte NECK-PRO hodestøttene for forsetene som i løpet av få millisekunder kan rette seg opp og redusere avstanden mellom hode og hodestøtte ved en påkjørsel bakfra.

C-Klasse er dessuten utstyrt med beltekraftbegrensere foran, beltekraftbegrensere på de ytre baksetene og med en rekke kollisjonsputer, blant annet totrinns frontkollisjonspute for fører og forsetepassasjer samt sidekollisjonsputer foran (sidekollisjonsputer i baksetet som tilvalg), en knekollisjonspute for føreren og windowbags ved alle seterader som nesten dekker hele vindusflaten langs sidene.

Sidekollisjonsputer og windowbags styres av trykksensorer. Dersom døren deformeres i en sidekollisjon, stiger det indre lufttrykket i døren. Denne forandringen registreres av sensorene som støtter styreenheten for utløsning av kollisjonsputene.

Men også andre trafikanter beskyttes, for eksempel ved hjelp av glatte, sterkt ettergivende karosseriflater.