For å sikre et behagelig klima til enhver tid i en så romslig kupé, ble det utviklet et klimatiseringssystem med særdeles god kapasitet. Standardutstyret i R-Klasse omfatter blant annet klimatiseringsautomatikken THERMATIC med kombifilter, som sørger for behagelig klima i to separate soner – på førersiden og på passasjersiden.

THERMOTRONIC komfort-klimatiseringsautomatikk fås som tilleggsutstyr. Med dette systemet kan man stille inn tre klimasoner separat for fører, forsetepassasjer og baksete – også fra andre seterad.

På den bakre enden av midtkonsollen er det en 12 V stikkontakt. Der er også betjeningselementene for klimaanlegget bak plassert (bare i kombinasjon med THERMOTRONIC klimatiseringsautomatikk). Denne enheten med separat luft- og temperaturregulering byr på alle fordeler ved THERMOTRONIC og gir mulighet for enda høyere klimakomfort bak i bilen.

Med en behagelig luftstrøm og setevarme som kan slås på og av øker seteklimatiseringen (tilleggsutstyr) for fører og forsetepassasjer kjørekomforten også på lengre turer samtidig som man svetter mindre. I setepolstringen er det integrert vifter, som fordeler en luftstrøm jevnt under skinntrekket på seterygg og setepute. Luften strømmer gjennom den fine perforeringen og kjøler raskt ned seteoverflaten til en behagelig temperatur – selv når bilen har blitt varmet opp over lengre tid av sterk solinnstråling. På kalde dager kan setevarmen med tre trinn slås på. Sammen med luftstrømmen bidrar den til at fuktige klær tørker fortere.