Multimediasystemet COMAND leveres som standard med integrert radio, kontrollknapp, telefontastatur, 8-tommers fargeskjerm (16 : 9), DVD-spilller (MP3-kompatibel) og SD-kortport.

COMAND-kontrollen og -funksjonstastene er ergonomisk plassert i midtkonsollen og utgjør systemets styringssentral. All relevant informasjon vises i COMAND-displayet, en høyoppløslig 8-tommers TFT-fargeskjerm midt i førerens synsfelt. Således kan du til enhver tid følge med på dine individuelle innstillinger.

Multimediasystemet COMAND APS kan leveres som tilleggsutstyr (valgmulighet i navigasjonspakken) og tilbyr enda flere navigasjons-, kommunikasjons- og underholdningsfunksjoner. Spesielt interessant for føreren er de forbedrede kartene og beregning av alternative ruter. I navigasjonspakken inngår også stemmestyringssystemet LINGUATRONIC.

Med underholdningspakken for forsetet fra tilleggsutstyrsprogrammet (standard i V12-modellene) disponerer COMAND APS over den banebrytende monitorteknikken SPLITVIEW. Dette innebærer at fører og forsetepassasjer kan se forskjellige program på det store COMAND-displayet. Mens føreren for eksempel kjører navigasjonsmodus, kan forsetepassasjeren se på film. Lyden kan om ønskelig overføres via trådløse hodetelefoner.

Mange viktige funksjoner i S-Klasse kan hentes frem uten at du behøver å ta hendene fra rattet. De vises i displayet i det sentralt plasserte kombiinstrumentet og kan styres via tastene på multifunksjonsrattet. Også meldinger fra de nye kjøreassistanse- og sikkerhetssystemene vises klart og tydelig i displayet: Speed Limit Assist kan for eksempel vise fartsbegrensninger og ATTENTION ASSIST (ikke tilgjengelig for S 400 HYBRID) kan anbefale en hvilepause ved hjelp av et symbol som lyser opp i kombiinstrumentet.

For å korte reisetiden for baksetepassasjerene, er underholdningspakken for baksetet med surround-soundsystemet Harman Kardon® Logic7® og DVD-spiller tilgjengelig som tilleggsutstyr. I hodestøttene på begge forsetene er det montert nyutformede 8-tommers TFT-fargeskjermer. Passasjerene i baksetet kan velge program via fjernbetjening. Lyden går over trådløse hodetelefoner. Pakken omfatter dessuten to aux-in-kontakter. Dermed er det for eksempel også mulig å koble til et spillekonsoll under kjøreturen. Fra baksetet kan man få tilgang til forskjellige avspillingsenheter og grensesnitt i bilen.

Med Harman Kardon® Logic 7® surround-soundsystem fra tilleggsutvalget (inngår i underholdningspakken for forsetet og i underholdningspakken for baksetet) får musikken en ny dimensjon som forvandler din S-Klasse til en mobil konsertsal.

En 13-kanal-DSP-forsterker danner grunnlaget for den briljante klangen i dette systemet. Den fordeler musikken med 600 Watt på 14 kraftige og optimalt plasserte høyttalere, som sørger for suveren musikkopplevelse på alle plasser – også takket være Dolby-Digital-5.1.

Som ekstra nyhet kan surround-soundsystemet brukes til å spille moderne medier og musikkformater som DVD audio/video i full digitalkvalitet. Her styrer prosessoren den optimale gjengivelsen av lydspor og effekter. Dermed dekker systemet hele den dynamiske båndbredden av opptakene og gjengir selv de fineste nyanser. Logic 7® forvandler dessuten tradisjonelle stereoopptak til surround-kvalitet og formidler dermed et 360°-lydinntrykk og det helt uavhengig av høyttalerposisjonen.