S-Klasse er utstyrt med det Mercedes-Benz-utviklede 7-trinns automatgiret 7G-TRONIC som standard (kan ikke leveres til S 600 og S 65 AMG). De syv utvekslingstrinnene gir små turtallssprang og knapt merkbare girskift. Med syv girtrinn synker det gjennomsnittlige motorturtallet og dermed også drivstofforbruket. Dette automatgiret betjenes med rattgirspaken for DIRECT SELECT direktegirsystemet.

Med programvelgeren kan du velge mellom tre girinnstillinger: manuell, komfortabel og sportslig. Ved manuell giring benyttes skiftehendlene på rattet – omtrent som i motorsporten.

S 600 og S 65 AMG er standardutstyrt med en 5-trinns automatgirkasse. Den arbeider med en elektronisk girstyring og harmonerer perfekt med 12-sylinderens motorkarakteristikk, girskiftene forløper jevnt og knapt merkbart. Her står riktig mengde kraft til disposisjon i enhver situasjon. Som tilleggsutstyr er også manuelle girskift mulig.

I S 65 AMG kan girene velges med DIRECT SELECT velgerspaken og ved hjelp av aluminium skiftehendlene på AMG sportsrattet – på samme måte som i motorsporten.