En rekke passasjerbeskyttelsessystemer kan redusere faren for personskader betraktelig. Blant annet de standardmonterte NECK-PRO hodestøttene på forsetene som sensorstyrt og i løpet av mikrosekunder kan rette seg opp 30 mm og redusere avstanden mellom hode og hodestøtte 44 mm ved en påkjørsel bakfra.

I tillegg er S-Klasse utstyrt med ni kollisjonsputer, blant annet en knekollisjonspute og to kollisjonsgardiner som dekker nesten hele vindusflaten på begge sider av bilen. Bak er det montert sidekollisjonsputer som standardutstyr for å beskytte baksetepassasjerer. Utviklingsarbeidet ligger hovedsaklig bak utløsersensorene som kontrollerer sidekollisjonsputer og kollisjonsgardiner. Andre viktige elementer er lufttrykkssensorene som hjelper andre kollisjonssensorer å utløse kollisjonsputene raskere og mer presist.

Dersom en dør blir deformert i en sidekollisjon, stiger lufttrykket i døren. Denne forandringen registrerer sensorene og aktiverer styreenheten som utløser sidekollisjonsputer og kollisjonsgardiner i løpet av mikrosekunder. Dermed kan skaderisikoen for passasjerene reduseres ytterligere.